Vriendinnen Jess (Drew Barrymore) en Milly (Toni Collette) kennen elkaar al zowat hun hele leven en delen alles. Ze kennen elkaars grootste wensen en diepste geheimen, maar leiden heel verschillende levens: Milly is de glamoureuze van het stel, met een rockster als man, twee kinderen en een life in the fast lane als Pr-manager, Jess is meer down-to-earth en leeft met haar man een rustig leven op een woonboot. Ze probeert zwanger te raken maar dit gaat niet van een leien dakje. Als de grote droom van Jess uitkomt en ze toch zwanger raakt, komt haar vriendin Milly er net achter dat ze borstkanker heeft. Terwijl de wereld van de een instort, zweeft de ander op een roze wolk. Kan hun vriendschap overleven? Ik zal met de deur in huis…