De serie gaat over Chanel Oberlin (Emma Roberts). Zij is president van Kappa Kappa Tau (KKT), een van de meest populaire vrouwenclubs op Wallace University, samen met haar drie volgers: Chanel #2, Chanel #3 en Chanel #5. De decaan van de universiteit Cathy Munsch (Jamie Lee Curtis), is bepaald geen fan van van KKT en besluit maatregelen te nemen. Ze zorgt ervoor dat KKT verplicht is om iedereen toe te laten tot de club, tot grote afschuw van Chanel. Veel meisjes besluiten zich aan te melden, waaronder Grace Gardner en Zayday Williams. Nadat de meisjes zijn toegelaten tot de club blijkt er een seriemoordenaar rond te lopen die "the Red Devil" wordt genoemd, omdat de moordenaar in het pak rondloopt van de Red Devil, de mascotte van de universiteit. Een voor een worden verschillende…